精准治疗 破解人体疾病密码
——写在市妇幼保健院（市立二院）拓展基因检测项目之际
随着人们健康意识的提高，许多人希望透过基因图谱掌握防控出生缺陷、预防癌症的健康密码，未来医疗透过基因检测寻找治疗方案将是大势所趋。
围绕“精准治疗”，市妇幼保健院（市立二院）开展了产前筛查、产前诊断、新生儿疾病筛查、孕妇外周血胎儿游离DNA检测、遗传性耳聋等精准公共卫生项目，防控遗传性智力、听力等出生缺陷，取得了良好的效果。日前，市妇幼保健院（市立二院）与华大基因开展业务合作，计划在肿瘤基因检测及靶向治疗、药物精准应用等方面开展广泛合作，造福更多威海市民。
“我们将以基因检测项目为突破口，为患者提供最佳的精准治疗选择，探索成立精准医学中心。”市妇幼保健院（市立二院）党委书记、院长林治军说。
蓝信强（右）跟同事提取培养液，为检测做准备。
三类筛查 预防新生儿缺陷
“目前，我们医院已经独立开展了外周血染色体检查、产前筛查和产前诊断、新生儿遗传代谢性疾病筛查。”市妇幼保健院（市立二院）医学遗传科主任蓝信强介绍说。
作为全市唯一一家经省卫计委评审确定、具有产前诊断资质的医疗机构，市妇幼保健院按照国家卫生计生委下发的《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》要求，正式启动了孕妇外周血胎儿游离DNA检测等项目。
■外周血染色体检查
染色体异常是自然流产、先天畸形、智力障碍、发育迟缓等疾病的重要原因。
据了解，胚胎或胎儿染色体异常是早期流产最常见的原因，占50%—60%；中度至重度智力障碍患者遗传病因的检出率累计达到55%—70%；多发结构畸形的胎儿染色体异常检出率约40%—50% 。目前，1/160的活产婴儿可检出染色体异常，这些染色体异常的胎儿虽可活产，但可能有智力障碍、发育迟缓、多发畸形等表现，且目前无有效的治疗手段。
染色体检测适用人群：主要为流产畸胎（自然流产、B超畸形、胚胎停育、死胎）；备孕夫妇（反复流产史、畸形胎儿妊娠史、不明原因不孕不育）；染色体病疑似患者（生长生育异常、智力发育迟缓、行为表现异常、特定部位畸形、染色体异常家族史）。
■产前筛查和产前诊断
产前筛查和产前诊断是降低出生缺陷的二级预防措施，该项目于2016年6月启动市政府免费政策。我市产前血清学筛查项目，采用的是孕中期三联筛查方法，主要是评估孕妇患21-三体综合征、18-三体综合征和开放性神经管畸形。每年筛查出的高风险孕妇占5%左右，对高风险孕妇经过产前咨询建议进一步做产前诊断，有效地降低了我市人口的出生缺陷率。
■新生儿遗传代谢性疾病筛查
新生儿遗传代谢性疾病筛查是预防出生缺陷的三级预防措施，该项目也于2016年6月开始启动免费筛查。全市每年大约3万例新生儿都进行了该项目的52种遗传代谢病的筛查，对筛查出的可疑病例，进一步召回复查或确诊，对确诊的阳性病例进行早期干预和治疗，有效降低残疾发生率。
蓝信强使用倒置显微镜观察羊水细胞生长情况。 杨正 摄
“牵手”华大基因 开启健康管理新时代
这几天，李先生夫妇悬着的一颗心终于落了地，在怀孕19周的时候，李先生的妻子在威海市产前诊断中心抽取羊水做产前诊断时被告知，由于夫妻俩为同一个基因的同一个位点的致聋基因携带者，宝宝不幸成为纯合突变患者。市妇幼保健院（市立二院）医生给予恰当的遗传咨询，并制定好个性化的治疗方案，夫妻俩终于放了心。
“这是我市开展耳聋基因筛查以来第一例产前诊断病例。”蓝信强说，遗传性耳聋指的是由于遗传物质发生改变而导致的耳聋，通常是由父母基因突变传递给后代而引起的耳聋，并且在后代中以一定比例出现，当然也存在部分新发突变引起的耳聋。
根据国内数据统计，每100个听力正常的普通人里，就有5-6个是致聋基因携带者，也就是说听力正常的夫妇，由于携带了致聋基因，也面临着生育聋儿的风险。目前，我市持证听障患者共5000多人，全市每年新增听障患者近百名，严重影响其家庭生活质量。
蓝信强认为，在全市全面开展育龄妇女遗传性耳聋基因筛查项目，可以发现药物性耳聋的敏感个体、遗传性耳聋致病基因携带者，从而实现早诊断、早干预和及时预警，对预防听力残疾的发生具有重要意义。若筛查结果为耳聋致病基因携带者，建议其丈夫进行遗传性耳聋基因检测，如果夫妇为同一基因的致病突变携带者，那么其后代有1/4的几率为听障患儿，孕期应及早进行产前诊断，以便早期制定出预防或治疗方案。如果孕妇检测为药物性耳聋敏感个体，那么其家族中母系个体应注意药物的使用，避免一针致聋的悲剧发生。
为了降低我市出生缺陷率，市政府于今年年初出台了新的政策，对夫妇任一方具有威海市户籍的孕妇，可以携带身份证、户口本、结婚证等相关证件进行免费耳聋基因筛查；非本市户籍的育龄妇女可以到附近医院自费检测。
对已经发生的耳聋患者及家庭，我市残联、财政局、卫计委联合下发了文件，对满足以下条件的，可以到其户口所在地镇（街道）残联提出申请，提交《威海市遗传性致聋基因检测项目申请表》，并经过镇、区（市）残联审批通过，到威海市妇幼保健院医学遗传科登记免费检测，具体条件为持有《中华人民共和国残疾人证》（第二代），法定结婚年龄至50周岁以下有生育愿望的听障患者及其合法配偶；听力正常，已生育听障子女，准备再次生育者；父母任何一方具有威海市户籍，且在威海市助产机构内分娩，听力筛查未通过，生后3个月经威海市听力诊断中心检查仍未通过的。
“我们通过与华大基因联合开展了耳聋基因筛查和孕妇外周血胎儿游离DNA检测项目。”蓝信强说，华大基因作为全球领先的研发和产业机构，组建运营的深圳国家基因库是我国唯一一个获批筹建的国家基因库，构建了四十多个数据库，储存了约三十万种植物、百万种动物、千万种微生物活体资源，基因检测力量全国领先。
“我们通过有效防控遗传性智力、听力障碍等出生缺陷，逐渐消灭与基因有关的‘聋哑盲傻’”。蓝信强表示，目前耳聋基因筛查已完成检测5306例，致聋基因携带者占5.3%。
我市还出台了对本地户籍的育龄妇女进行免费孕妇外周血胎儿游离DNA检测项目。
蓝信强说，对于染色体疾病，最好的办法是通过产前筛查和产前诊断来进行预防。目前已开展的产前筛查为传统血清学筛查方法，检出率只有70%左右，孕妇外周血胎儿游离DNA检测技术的发展，为进一步提高检出率提供了可能。该方法通过高通量基因测序等分子遗传技术来检测孕妇外周血中胎儿游离DNA片段，以评估胎儿常见染色体非整倍体异常风险，其适用人群包括产前血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/1000之间的孕妇；血清学筛查高风险，但有介入性产前诊断禁忌症者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）。
蓝信强说，孕妇外周血胎儿游离DNA检测已完成1008例，发现高风险病例14例，目前已有5例通过进一步的产前诊断确诊为阳性病例。
继续领跑 向更多领域扩展
作为全市基因检测项目的“领跑者”，市妇幼保健院正扩展与华大基因的合作项目。
■遗传性肿瘤基因检测
近年来，我国恶性肿瘤的发病率逐年提高，导致很多人会“谈癌色变”。虽然医学越来越发达，但“癌症=死亡”几乎成为大众共识。目前，对付恶性肿瘤的最好方法就提前预防，有患病的倾向就将其扼杀，而当下能做到这一点的，就是肿瘤基因检测。
所谓基因检测，即通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。每个人都能从父母身上遗传到30亿个基因密码，要掌握自己的健康状况，必须对这些密码进行剖析，而基因检测就是在做这种解码工作。
而肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，而遗传性肿瘤往往具有多发性的特点，不少基因突变与多种遗传性肿瘤发生相关。
市妇幼保健院（市立二院）医学遗传科主任蓝信强介绍到，这些变异会在家族中遗传，遗传了这些变异的个体，罹患相应恶性肿瘤的概率会极大地上升。目前，虽然还不能解释所有肿瘤发生的原因，但是研究已经证明，一些基因的变异会相应增加某些肿瘤发生的风险。因此，对这些基因进行检测，既能为遗传性肿瘤患者查找致病基因，又能提示患者家属患肿瘤的风险，协助其积极主动采取有针对性的健康方案，做到未病先防。
■肿瘤的个体化治疗基因检测
蓝信强提醒，肿瘤治疗的疗效差异与患者体内的基因变异密切相关。根据基因的变异进行肿瘤的精确细分，更有利于肿瘤患者的个体化精准治疗。在用药前进行肿瘤药物相关基因检测，全面分析这些基因的变异特征与药物之间的关系，根据患者个体差异，选择合适的药物甚至发现新的解决方案，可以实现因人而异的个体化精准治疗。
■药物精准应用基因检测
蓝信强介绍说，近年来，随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现，药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具。
应用基因组检测技术对新生儿进行药物基因组的检测，意义尤其重要。据世界卫生组织调查显示，每年全球约有上千万5岁以下儿童死亡，其中数百万儿童死于用药不当。在我国，儿童用药不良反应率为12.9%，新生儿高达24.4%。蓝信强提醒，在新生儿期进行药物基因组的检测，可以了解新生儿可能对哪些药物产生不良反应，从而优化治疗方案，减少药物不良反应的发生概率，同时也避免了药品的浪费，节约了资源。
因无效用药而导致的费用支出和病情延误也很常见，以糖尿病、高血压等慢性疾病为例，世界卫生组织的统计数据显示，2025年中国慢性病药物费用将超过2500亿美元，但各种慢性病的控制情况都不甚满意，保守估计约有50%的药费都属于无效支出。费用事小，病情控制不佳的影响更为致命。
那么，能通过基因检测做到安全用药的品种有哪些呢？
成人安全用药基因检测：对近70种国内上市的成人常用药物进行个体化用药指导。包括：抗凝药、抗血小板药、解热药、镇痛药、抗抑郁药、抗精神药、抗心绞痛药、抗心律失常药、降压药、质子泵抑制剂、降脂药、降糖药、痛风药、抗细菌药、抗真菌药、抗病毒药等近二十类药物。
儿童安全用药基因检测：对近80种国内上市的儿童常用药物进行个体化用药指导。包括解热药、镇痛药、抗细菌药、抗病毒药、抗真菌药、止咳平喘药、抗癫痫药、抗精神药等近二十类药物。
■孕前单基因遗传病筛查
单基因病是指受一对等位基因控制的遗传病，如苯丙酮尿症、假肥大型进行性肌营养不良等，综合发病率高达1/100，大多数单基因遗传病会致死、致畸或致残，且治疗费用昂贵。如苯丙酮尿症，它是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传病，如果不能早期发现和治疗，将会导致患儿智力低下，即使早期发现、干预治疗，家庭也会付出巨大代价。假肥大型进行性肌营养不良是一种原发于肌肉组织的X连锁隐性遗传病，特点是进行性加重的肌肉萎缩与无力，患儿一般3-5岁发病，绝大部分是男孩，走路困难呈鸭步，一般在20岁左右死亡，预后不好。如果孕前或孕早期进行单基因遗传病筛查，及时发现致病突变情况，提示生育患儿的风险，结合遗传咨询和产前诊断，可以有效避免严重遗传性疾病的发生。
该项目适用于所有有生育需求的夫妇，包含以下人群：所有表型正常，无特殊家族史的育龄夫妇；有不良生育史的育龄夫妇；血缘关系相近的夫妇。
■专家简介
蓝信强：市妇幼保健院（市立二院）医学遗传科主任，主任技师，青岛大学医学院兼职教授，山东省医学会医学遗传与优生专业委员会委员、威海市医学遗传与优生专业委员会主任委员、山东省新生儿疾病筛查专家组成员。从事医学遗传学工作20余年，发表SCI文章一篇，中华级杂志40多篇，研究课题获山东省科学技术进步三等奖1项，威海市科学技术奖一等奖1项。发现染色体异常核型300多例，其中近50例经中国医学遗传学国家重点实验室鉴定并检索，确定为世界首报。目前从事遗传病的产前筛查、产前诊断和新生儿遗传代谢性疾病的筛查工作。获山东省优秀青年知识分子和威海市优秀青年科技人才、威海市有突出贡献中青年专家称号。